（轉載自清華大學(xué)官網(wǎng)，僅用于分享研究前沿）
可能每天握手、拍打、擁抱，可能每天讓你的肌膚成百上千次與衣服、桌椅、電腦、手機等接觸，卻從來(lái)沒(méi)有思考過(guò)人是如何進(jìn)行“觸覺(jué)”感知的。你可能更加不會(huì )想到的是，這些對你來(lái)說(shuō)習以為常的事情，對于另一些人卻帶來(lái)巨大的痛苦——比如，癌癥或者關(guān)節炎患者可能光是穿衣服就會(huì )帶來(lái)劇烈疼痛，自閉癥患者通常也會(huì )顯示較常人更為敏感的觸覺(jué)感知能力，而這一觸覺(jué)功能的異?？赡芫褪菍е伦蚤]癥的重要病因之一。
今年8月，清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍與生命學(xué)院李雪明課題組合作在《自然》雜志發(fā)表題為《哺乳動(dòng)物觸覺(jué)感知離子通道Piezo2的結構與機械門(mén)控機制》(Structure and Mechanogating of the Mammalian Tactile Channel Piezo2) 的科研文章，首次解析了介導人體觸覺(jué)感知的機械力分子受體-Piezo2離子通道的幾乎完整的三維結構，并揭示了其響應機械力刺激的分子作用機制，不僅為理解觸覺(jué)感知的分子機制提供了重要線(xiàn)索，也為開(kāi)發(fā)新型鎮痛藥物并緩解患者的觸覺(jué)疼痛奠定了基礎。
據肖百龍研究員介紹，觸覺(jué)感知源于機械門(mén)控陽(yáng)離子通道對機械力刺激的響應，它能引起細胞外的陽(yáng)離子流入細胞，進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)細胞興奮和信號傳遞，最終導致觸覺(jué)的產(chǎn)生。課題組所關(guān)心的一個(gè)根本問(wèn)題是：生物體如何將機械力刺激這一物理信號轉化為導致觸覺(jué)感知的電化學(xué)信號？
答案的關(guān)鍵在Piezo基因家族上?？茖W(xué)家們發(fā)現它是編碼哺乳動(dòng)物機械敏感陽(yáng)離子通道的充分必要分子組成，而且Piezo2蛋白被證實(shí)能介導哺乳動(dòng)物的觸覺(jué)、本體覺(jué)（譬如體位平衡感知）以及內臟覺(jué)（譬如肺的收縮擴張以及血壓感知和心率調節）的機械感知。攜帶Piezo2功能缺失型突變的人體不僅會(huì )表現出觸覺(jué)以及本體感覺(jué)缺陷，還會(huì )喪失病理狀態(tài)下的機械超敏痛感知。
兩個(gè)課題組利用分子生化、冷凍電鏡結構解析、電生理膜片鉗等多學(xué)科研究手段，經(jīng)過(guò)6年多的不懈努力，克服全長(cháng)2822個(gè)氨基酸的鼠源Piezo2表達量極低的困難，通過(guò)對蛋白純化條件以及冷凍電鏡制樣方法的不斷摸索和優(yōu)化，最終獲得了性質(zhì)穩定均一的蛋白樣品用于冷凍電鏡數據采集。
另外，由于Piezo蛋白具有極高的柔性，為解析高分辨率結構帶來(lái)很大的挑戰。但研究團隊沒(méi)有放棄，最終他們將Piezo2數據顆粒進(jìn)行對稱(chēng)性擴展，并切割成三個(gè)部分獨立計算，得到高分辨的各部分結構后再拼合成完整結構，克服了柔性問(wèn)題，最終獲得了整體分辨率為3.6-3.8埃的三維結構，并首次成功解析了Piezo2蛋白包含38次跨膜螺旋區的完整拓撲結構，發(fā)現其以三聚體共計114次跨膜螺旋區的方式組裝成一個(gè)非凡的三葉螺旋槳狀結構。每個(gè)巨大的槳葉旋臂由9個(gè)重復的跨膜螺旋單元（Transmembrane Helical Unit，非常有意思的是，其縮寫(xiě)THU剛好也是清華大學(xué)的英文縮寫(xiě)）串聯(lián)而成，并承擔機械感受器的功能去控制中心負責離子通透的孔道區。
《自然》雜志刊發(fā)的評論員文章認為：“解析Piezo2如此大型的膜蛋白結構進(jìn)而確定每個(gè)原子的空間位置，在技術(shù)上是極具挑戰的。這是單顆粒冷凍電鏡所帶來(lái)的‘分辨率革命’時(shí)代的又一重要研究成果。鑒于觸覺(jué)感知對于理解我們人類(lèi)自身是如此的根本，研究Piezo2的機械傳感機制這一極具挑戰性的科學(xué)問(wèn)題值得不懈的努力。”
除肖百龍、李雪明外，研究團隊還包括一批“清華力量”：清華大學(xué)藥學(xué)院博士后王莉、生命學(xué)院2015級博士生周珩、2013級博士生張明敏及2016級博士生劉文豪為論文并列第一作者。此外，肖百龍課題組的博士生鄧團、趙前程（現耶魯大學(xué)博士后）、李祎然也參與了部分研究工作。清華大學(xué)冷凍電鏡平臺的雷建林博士為冷凍電鏡數據收集提供了幫助。
肖百龍表示，通過(guò)與李雪明課題組的通力合作，研究團隊的發(fā)現有力地推動(dòng)了對哺乳動(dòng)物機械門(mén)控Piezo通道的結構和機械門(mén)控機制的理解，也為探究Piezo通道的功能失常所引發(fā)的人類(lèi)疾病機理提供了堅實(shí)的基礎。他們將依托課題組已經(jīng)建立的對Piezo通道的學(xué)術(shù)積累，繼續致力于Piezo通道的藥物發(fā)現與開(kāi)發(fā)工作。
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