來(lái)源：nature,生物通翻譯
一個(gè)國際研究小組希望找到對SARS-CoV-2具有遺傳抗性的人，以期開(kāi)發(fā)新的藥物和治療方法。
想象一下，有人天生就對SARS-CoV-2有抵抗力，從來(lái)不用擔心感染COVID-19或傳播病毒。如果你有這種超能力，研究人員想見(jiàn)你，讓你加入他們的研究。
在2021年11月發(fā)表在《自然免疫學(xué)》上的一篇論文中，一個(gè)國際科學(xué)家團隊已經(jīng)開(kāi)始在全球范圍內尋找那些在基因上能夠抵抗大流行病毒感染的人。該團隊希望，識別出保護這些個(gè)體的基因，可能有助于開(kāi)發(fā)病毒阻斷藥物，不僅保護人們免受COVID-19的感染，還能防止他們將感染傳遞給他人。
美國國家癌癥研究實(shí)驗室的免疫遺傳學(xué)家瑪麗·卡林頓說(shuō):“這是一個(gè)很棒的想法。”“真的，這樣做很明智。”
但并不能保證成功。比利時(shí)魯汶天主教大學(xué)的兒科免疫學(xué)家和醫生伊莎貝爾·梅茨(Isabelle Meyts)說(shuō)，如果對冠狀病毒SARS-CoV-2存在遺傳抗性，那么可能“只有少數”人具有這種特征。
“問(wèn)題是如何找到這些人，”圣安東尼奧德克薩斯大學(xué)的傳染病專(zhuān)家Sunil Ahuja說(shuō)。“這是非常具有挑戰性的。”
盡管如此，這項研究的作者，包括雅典學(xué)院生物醫學(xué)研究基金會(huì )的免疫學(xué)家Evangelos Andreakos說(shuō)，他們有信心找到他們的目標。“即使我們只確定了一個(gè)，它也將是非常重要的，”他說(shuō)。
第一步是將搜索范圍縮小到那些在沒(méi)有保護的情況下與病人長(cháng)期接觸，且檢測結果未呈陽(yáng)性或對病毒沒(méi)有免疫反應的人。特別有趣的是那些與受感染的伴侶共用一個(gè)家和一張床的人。
尋找導致嚴重COVID的基因
這個(gè)由來(lái)自巴西、希臘等世界各地10個(gè)研究中心的共同作者組成的團隊，已經(jīng)招募了大約500名可能符合這些標準的候選人。自他們的論文發(fā)表不到兩周以來(lái)，又有600人聯(lián)系了他們，其中包括一些來(lái)自俄羅斯和印度的人，建議自己為可能的候選人。
來(lái)自紐約洛克菲勒大學(xué)的遺傳學(xué)家和研究合著(zhù)者Jean-Laurent Casanova說(shuō)，人們的反應著(zhù)實(shí)令人驚訝。“我從來(lái)沒(méi)有想過(guò)，那些接觸過(guò)病毒但是沒(méi)有被感染的人會(huì )聯(lián)系我們。”
目標是招募至少1000人，他們已經(jīng)開(kāi)始分析數據。
未來(lái)的巨大挑戰
但Ahuja認為，考慮到證明候選者高度暴露于病毒的困難，研究人員可能面臨一項幾乎不可能完成的任務(wù)。他們必須確認，當這對夫婦彼此密切接觸時(shí)，患病的伴侶正在釋放高劑量的活病毒。
但是很少能找到那些符合這些標準并定期進(jìn)行檢測的夫婦，他說(shuō)。Ahuja補充說(shuō)，許多人現在已經(jīng)接種了疫苗，這可能掩蓋了對該病毒的任何遺傳抗性，這進(jìn)一步限制了可供研究的人群。
一旦他們確定了可能的候選者，研究人員將把這些人的基因組與感染者的基因組進(jìn)行比較，尋找與耐藥性相關(guān)的基因。任何競爭者基因都將在細胞和動(dòng)物模型中進(jìn)行研究，確認與耐藥性的因果關(guān)系，并建立起作用機制。
卡薩諾瓦的團隊此前已經(jīng)發(fā)現了使人們更容易感染嚴重COVID-19的罕見(jiàn)突變，但他們現在正從易感性轉向耐藥性。
在被稱(chēng)為全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的基因調查中，其他研究小組對數萬(wàn)人的DNA進(jìn)行了搜索，尋找單核苷酸變化——這通常只有微弱的生物學(xué)效應，并確定了一些可能與降低感染易感性有關(guān)的候選基因。
其中一種是在O型血的基因中發(fā)現的，但它的保護作用很小，卡林頓說(shuō)，而且不清楚它是如何被賦予的。
耐藥機制
新項目背后的研究人員假設了他們可能發(fā)現的耐藥性機制。最明顯的可能是，有些人的ACE2受體功能不全，而SARS-CoV-2利用ACE2進(jìn)入細胞。在一項未經(jīng)同行評審的預打印的GWAS研究中，研究人員發(fā)現了一種可能存在于減少ACE2基因表達和降低感染風(fēng)險的罕見(jiàn)突變之間的聯(lián)系。
這種機制以前曾在艾滋病背后的HIV病毒身上觀(guān)察到。從20世紀90年代開(kāi)始，Ahuja和Carrington參與了一項工作，幫助識別一種罕見(jiàn)的突變，這種突變會(huì )使白細胞上的CCR5受體失效，從而阻止艾滋病病毒進(jìn)入白細胞。
“這些知識真的很有用，”卡林頓說(shuō)。這導致了一種艾滋病毒阻斷藥物的產(chǎn)生，兩個(gè)人在接受了來(lái)自攜帶兩份耐藥基因的捐贈者的骨髓移植后，顯然也被清除了艾滋病毒。
其他對SARS-CoV-2有抵抗力的人可能有非常強大的免疫反應，特別是在他們鼻子內部的細胞中。有些人可能發(fā)生了突變，從而增加了阻止病毒復制和重新包裝成新的病毒顆粒的基因，或者破壞細胞中的病毒RNA。
盡管面臨著(zhù)挑戰，他還是對發(fā)現那些天生有抵抗力的人持樂(lè )觀(guān)態(tài)度。“我們有信心找到他們，”他說(shuō)。
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